合成维生素B12过程中,不仅存在一个创立新的合成技术的问题,还遇到一个传统化学理论不能解释的有机理论问题。为此,伍德沃德参照了日本化学家福井谦一提出的“边界电子论”,和他的学生兼助手霍夫曼一起,提出了分子轨道对称守恒原理,这一理论用对称性简单直观地解释了许多有机化学过程,如电环合反应过程、环加成反应过程、σ键迁移过程等。该原理指出,反应物分子外层轨道对称一致时,反应就易进行,这叫“对称性允许”反应物分子外层轨道对称性不一致时,反应就不易进行,这叫“对称性禁阻”。分子轨道理论的创立,使霍夫曼和福井谦一共同获得了1981年诺贝尔化学奖。因为当时,伍德沃德已去世2年,而诺贝尔奖又不授给已去世的科学家,所以学术界认为,如果伍德沃德还健在的话,他必是获奖人之一,那样,他将成为少数两次获得诺贝尔奖金的科学家之一。
伍德沃德合成维生素B12时,共做了近千个复杂的有机合成实验,历时11年,终于在他谢世前几年实现了,完成了复杂的维生素B12的合成工作。参加维生素B12合成的化学家,除了霍夫曼以外,还有瑞士著名化学家埃申莫塞(A.Eschenmoser)等。